New Orleans im August 2005: Während Hurrikan Katrina unaufhaltsam auf die Golfküste zusteuert, bittet die im Sterben liegende Daisy (Cate Blanchett) ihre Tochter Caroline (Julia Ormond), ihr aus einem Buch vorzulesen. Es ist das Tagebuch von Benjamin Button (Brad Pitt), dessen Leben untrennbar mit Daisys verwoben ist. 1918, am letzten Tag des Ersten Weltkriegs, kommt Benjamin unter - nach eigenen Worten - „ungewöhnlichen Umständen“ zur Welt: mit dem Körper eines Säuglings, aber der äußerlichen Erscheinung eines Greises. Seine Mutter stirbt während der Entbindung, sein Vater Thomas (Jason Flemyng) setzt ihn noch in derselben Nacht aus. Gefunden wird er von der farbigen Altenpflegerin Queenie (Taraji P. Henson), die ihn als ihren eigenen Sohn aufzieht und in deren Seniorenheim Benjamin seine Kindheit verbringt. Hier trifft er auch das erste Mal auf die – zumindest geistig - gleichalte Daisy (als Kind: Elle Fanning), in der er eine Seelenverwandte findet. Als Benjamin heranwächst und dabei körperlich immer jünger wird, heuert er auf dem Schlepper von Captain Mike (Jared Harris) an, hat eine Affäre mit der Frau eines britischen Spions (Tilda Swinton) und kämpft in einer Seeschlacht im Zweiten Weltkrieg. Über all die Jahre bleibt Benjamin mit Daisy in Kontakt, die inzwischen eine Karriere als Balletttänzerin begonnen hat. In der Mitte ihrer beiden Leben, körperlich nun im selben Alter, begegnen sich die beiden wieder…
Es ist eine so simple wie geniale Idee, die der große amerikanische Literat F. Scott Fitzgerald („Der große Gatsby“) in seiner 1921 erschienenen Kurzgeschichte „Der seltsame Fall des Benjamin Button“ durchspielte: Wie würde das Leben eines Mannes aussehen, der rückwärts altert, also als Greis auf die Welt kommt und als Säugling stirbt?
